 Per procurare i soldi necessari a pagare le tasse arretrate e non far chiudere l orfanotrofio in cui sono cresciuti, i due fratelli Elwood e Jake Blues, quando Jake esce di prigione,decidono di riunire i componenti della loro vecchia band musicale. Tutti si sono sistemati in altre attività, ma non sanno resistere al richiamo del rock e del rythm&blues. Tornano a suonare insieme, incrociando strani personaggi e cantanti famosi e combinandone di tutti i colori. I due fratelli riusciranno nel loro intento: procureranno i soldi necessari e, dopo un gigantesco inseguimento in auto durato una notte intera, arriveranno in tempo a salvare l Istituto dalla chiusura. Ma...che fatica!